Kαρκίνος του Μαστού. Τέλος εποχής για τα BRCA1/2 και τα NGS panels.

Από τις 100 γυναίκες με ιστορικό καρκίνου του μαστού που θα υποβληθούν σε γενετικό τεστ BRCA1/2, ΜΟΝΟ οι 5 από αυτές (5%) θα λάβουν αποτέλεσμα με σαφώς παθογόνο μετάλλαξη. Επίσης, Από τις 100 γυναίκες οι οποίες θα υποβληθούν σε μοριακό έλεγχο με multiple genes NGS panels, για τον καρκίνο του μαστού, οι 13 (13%) θα πάρουν αποτέλεσμα με σαφώς παθογόνο μετάλλαξη.

Οι γυναίκες που υποβάλλονται σε συμβατικούς γενετικούς ελέγχους χρησιμοποιώντας πάνελ γονιδίων σε πλατφόρμα NGS, θα λάβουν ως αποτέλεσμα στο μεγαλύτερο ποσοστό τους, (>87%), ένα report χωρίς κλινική σημασία. (στοιχεία από μελέτη της Mayo Clinic και Ambry Genetics, σε 150.000 περίπου μοριακούς ελέγχους, δείτε τη σχετική ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΗ)

Το κενό που αφήνει αυτό το υψηλό ποσοστό (>87%) ΑΣΑΦΩΝ γενετικών αποτελεσμάτων, (το οποίο συνεπάγεται παράταση της ανησυχίας και αγωνίας των γυναικών που ελέγχονται), έρχεται να καλύψει το Polygenic Risk Score (PRS), δηλαδή ένας συνδυασμός πολλών μεταλλάξεων διαφορετικών γονιδίων, οι οποίες ξεχωριστά η καθεμία τους δεν έχει σαφή κλινική σημασία. Αντίθετα, από τον συνδυασμό των μεταλλάξεων/πολυμορφισμών αυτών, με τη χρήση συγκεκριμένων μαθηματικών μοντέλων αλλά και με την προσθήκη αναλυτικού ιατρικού και οικογενειακού ιστορικού, προκύπτει ένα Score (το PRS), που κατατάσσει τις εξεταζόμενες σε Υψηλού ή Χαμηλού ρίσκου.

Το PRS είναι κλινικά αξιοποιήσιμο στον καρκίνο του μαστού, όπως δείχνουν σημαντικές μελέτες, όπως η συγκεκριμένη που αναρτά το ACMG (δείτε τη ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΗ), αλλά και πολλές εργασίες σε έγκριτα περιοδικά, όπως για παράδειγμα η κοινή εργασία των ογκολογικών κέντρων,

Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, , Memorial Sloan Kettering Cancer Center και του Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, June 2020, από την οποία προκύπτουν τα εξής συμπεράσματα:

«Women with a family history of breast cancer are frequently referred for hereditary cancer genetic testing, yet < 10% are found to have pathogenic variants in known breast cancer susceptibility genes.»

«The validation and implementation of a PRS for women without pathogenic variants in known breast cancer susceptibility genes offers potential for risk stratification to guide surveillance recommendations.»

Η χρήση του PRS στον καρκίνο του μαστού έχει ήδη μπει στην κλινική πράξη, κατατάσσοντας τις γυναίκες σε υψηλού ή χαμηλού ρίσκου. Δύο από τα μεγαλύτερα ιδιωτικά κέντρα γενετικών αναλύσεων στην Αμερική (Myriad Genetics και Ambry Genetics), έχουν προσθέσει στο portfolio τους τη χρήση PRS για τον καρκίνο του μαστού.

~

Η εταιρεία Illumina, (η κορυφαία εταιρεία εξοπλισμού γενετικών αναλύσεων, διαγνωστικών κιτ κλπ), αναβάθμισε πολύ πρόσφατα το "θρυλικό" panel της, Trusight Cancer, των 94 γονιδίων για την προδιάθεση στον καρκίνο (όχι μόνο του μαστού), στο Hereditary Cancer panel, αυξάνοντας τα γονίδια από 94 σε 113, προσθέτοντας ταυτόχρονα και 77 SNPs για Polygenic Risk Score.

Κάνω Copy and Paste Από το site της Illumina "TruSight Hereditary Cancer Panel targets 113 genes related to cancer predisposition. Also includes 125 SNPs. Of these, 77 are used for polygenic risk scoring (PRS)."

~

Η έρευνα γύρω από τα PRS (όχι μόνο για τον καρκίνο του μαστού, αλλά και για καρδιολογικά νοσήματα, Alzheimer, Διαβήτη κλπ) τα τελευταία χρόνια εξαπλώθηκε ταχύτατα με αποτέλεσμα να βγαίνουν συνεχώς νέες μελέτες αναβαθμισμένες με νέα προβλεπτικά μοντέλα τα οποία πολύ γρήγορα πήγαν από τα 77 SNPs στα 85 μετά στα 210 και φτάνοντας σήμερα στο μοντέλο των 313 SNPs. H καλύτερη πρόβλεψη αυτή τη στιγμή βρίσκεται στο μοντέλο των 313 SNPs, σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες ρίσκου (πχ ηλικία, χρήση αλκοόλ, στοιχεία από μαστογραφία κλπ) και με τη χρήση risk models όπως τα BOADICEA και Tyrer-Cuzick breast cancer risk models.

Προκύπτει, σύμφωνα με τις τελευταίες δημοσιευμένες έρευνες ότι το νέο πανελ της Illumina με τα 77 SNPs είναι υποδεέστερο από το update 313 PRS model. Πρέπει να αναζητηθεί άλλη βελτιωμένη διαδικασία μοριακής ανάλυσης.

Το ενδεδειγμένο γενετικό τεστ που μπορεί να εξάγει (ανιχνεύσει) τα 313 SNPs και κατ’επέκταση το PRS (και να έχει ταυτόχρονα τη δυνατότητα να χρησιμοποιηθεί και για οποιοδήποτε μελλοντικό μοντέλο περισσοτέρων ή διαφορετικών SNPs, χωρίς έξτρα κόστος) είναι η πλήρης αλληλούχιση του ανθρώπινου γονιδιώματος, Whole Genome Sequencing (WGS). ΠΡΟΣΟΧΗ όχι Whole Exome Sequencing, αλλά WGS, καθώς πολλές από τις μεταλλάξεις των PRS βρίσκονται σε ιντρονικές περιοχές.

Η προφανής ερώτηση: Που γίνεται ο έλεγχος και ποιο είναι το κόστος;

Το κόστος του WGS μειώνεται εκθετικά, και σήμερα βρίσκεται πολύ κάτω από τα 1000€ ενώ η πτώση τιμής συνεχίζεται και τείνει να προσεγγίσει τα 100€.

Με σημερινά δεδομένα, τo κόστος του WGS+PRS είναι περίπου 100€ πιο ακριβό από ένα «παρωχημένο» πάνελ π.χ 36 γονιδίων.

~

Συμπέρασμα: Για μια κυρία στην οποία θα προταθεί γενετικός έλεγχος για τον καρκίνο του μαστού, υπάρχουν οι παρακάτω 3 επιλογές:

~

Α) BRCA1/2: Δεν προτείνεται ως επιλογή παρά μόνο αν το έξτρα κόστος ενός μεγαλύτερου πάνελ είναι απαγορευτικό για την εξεταζόμενη.

~

Β) NGS panel μικρού αριθμού γονιδίων, ΧΩΡΙΣ PRS. Σύμφωνα με τα δεδομένα που παρουσιάστηκαν παραπάνω, από σημαντικές μελέτες/δημοσιεύσεις, ένα ποσοστό >90% των γυναικών που θα ελεγχθεί με ένα αντίστοιχο πάνελ (30-40 γονιδίων), θα πάρει ένα report ασαφές. Κόστος περίπου 700€. Δεν προτείνεται.

~

Γ) WGS + PRS. Ξεκάθαρα η πληρέστερη επιλογή, δίνει τη δυνατότητα εκτίμησης ρίσκου, υψηλού ή χαμηλού, σε περίπτωση που δεν βρεθούν σαφώς παθογόνες μεταλλάξεις στα υπό μελέτη γονίδια. Επίσης το WGS + PRS προσαρμόζεται σε οποιαδήποτε μελλοντική αλλαγή για έλεγχο διαφορετικών γενετικών στόχων. Κόστος περίπου 690€.

~

UPDATE1: Πληροφορία τελευταίας στιγμής. Ο ΕΟΠΥΥ καλύπτει το 85% του κόστους ενός γενετικού ελέγχου για τον καρκίνο του μαστού, προσκομίζοντας μια χειρόγραφη συνταγή του θεράποντος ιατρού. Με αυτά τα δεδομένα ο έλεγχος WGS+PRS μπορεί να φτάσει στα επίπεδα των 120€.

(προφανώς για την έγκριση αποζημίωσης από τον ΕΟΠΥΥ υπάρχουν προϋποθέσεις).

~

UPDATE2: Το WGS+PRS δίνει εκτίμηση ρίσκου όχι μόνο για τον Καρκίνο του Μαστού αλλά και για τον Καρκίνο των Ωοθηκών.

~